Таны бие цагаан эсийн янз бүрийн хэлбэрүүд байдаг. Нэг төрлийн лимфоцит нь B-эс ба Т эсийн хоёр үндсэн төрөлд хуваагдана. Энд хорт хавдрын эмчилгээний хүрээнд бид T-cell гэсэн хоёр дахь төрөлтэй холбоотой байдаг.
Тиймээс эсрэгтөрөгч антигений рецепторт (CAR) Т эсийн эмчилгээ гэж юу вэ? Товчоор хэлбэл, энэ нь таны Т-эсүүд генийн програмыг таньж, довтолгоонд тань нөлөөлөх хамгийн сайн арга юм.
Энэ бол судлагдаж буй дархлааг судлах олон хэлбэрийн нэг юм. Хэрэв та энэ төрлийн эмчилгээний аргаар биотехнологийг сонирхож байгаа бол CAR T эсийн эмчилгээ хэрхэн ажилладаг талаар илүү дэлгэрэнгүй тайлбарласан болно.
Энд, "амьд эмчилгээ" болон "Т-эсүүд" -ээр дамжуулан таны биеийн "дархлалын тогтолцооны цэргүүд" -тэй хавдрын эсийг таньж, довтлох замаар хорт хавдрын эсрэг тэмцэж байна. Таны биений T-эсэд хэрэглэдэг хорт хавдрын эмчилгээг аль хэдийн батлагдсан, зарим нь удахгүй дагаж мөрдөх болно.
Дархлааны үндэстнүүдийг эмчлэх арга замыг тавьж байна
Хорт хавдартай тэмцэхийн тулд таны биеийн дархлааны тогтолцоог бэхжүүлэх нь бүхэлдээ шинэ зүйл биш юм. Үнэндээ иймэрхүү эмчилгээ (Т эсийн хариултанд анхаарлаа төвлөрүүлдэг) жишээ нь FDA батламжийг аль хэдийн авсан байна: жишээ нь sipuleucel-T, ipilimumab, blinatumomab.
Эмчилгээ | Хавдрын төрөл | Дархлалын тогтолцооны үйл ажиллагаа |
Sipuleucel-T (Provenge) | Түрүү булчирхайн хорт хавдраар өвчилсөн зарим тохиолдлууд |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Меланомийн арьсны хорт хавдрын зарим тохиолдол |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Насанд хүрэгчид болон хүүхдүүдэд B-эсийн өмнөх цочмог лимфобластын лейкеми (ALL) |
|
Тэдний нэг нь Cypuleucel-T нь CAR T эсийн эмчилгээтэй адилхан бөгөөд цусны урсгалаас эхлээд лабораторид боловсруулсан дархлааны эсүүдийг ашигладаг. Эдгээр нь идэвхжиж, хавдрын эсүүдэд илүү мэдрэмжтэй болж, дараа нь цусны урсгал руу эмчилгээнд ордог.
Сифулеегелц-Т нь "автономит вакцин", эсвэл "autologous cellular immunotherapy" гэх бөгөөд эсийн эсийн эмчилгээ биш харин эсийн дархлааны эсүүд хариу үйлдэл хийхэд бэлтгэгдэж байгаа тул хавдрын эсүүдэд хариу үйлдэл хийхийн оронд генетикийн аргаар .
Дараах ipilimumab зэрэг дархлаа шалгах цэгийг дарангуйлагч дархлааны систем нь "дарах системийг", эсвэл "биеийн дөрөө" -ийг дарангуйлах системийг дарах, хавдрын эсрэг дархлаа хамгаалах хөшүүргийг ашигладаг. Ipilimumab бол ийм аргаар ажилладаг эмийн нэг жишээ юм. Дархлааны шалгах цэгийн дарангуйлагч өөр нэг жишээ нь тромбозумаб (Keytruda) бөгөөд энэ нь PD-1 гэж нэрлэгддэг Т-эсүүдэд "on-off switch" -ыг тогтоох зорилготой.
CAR-T эсийн эмчилгээ: Жинхэнэ "Амьд эм"
CAR-T эсийн эмчилгээ нь өөрийн гэсэн ялгаатай аж ахуйн нэгжийн хувьд тодорхой байна. Т эсүүд таны биеэс гардаг бөгөөд хавдрын эсийг сайн таньж, устгахын тулд генетикийн программчилсан бөгөөд дараа нь амьд эмчилгээнд дахин нэвтрүүлсэн. Эдгээр эсийг инженерчилж, 21 хоногийн дотор ургуулж, дараа нь цусны урсгалд буцааж өгнө.
CAR T эсийн эмчилгээ нь бусад эмчилгээг хийхээс өмнө хэрэглэж болох эмчилгээний хэлбэр биш юм. Эдгээр шинэ эмчилгээ нь хожуу үеийн өвчтэй өвчтөнүүдэд мэс засал, хими эмчилгээ, туяа эмчилгээ зэрэг уламжлалт хорт хавдрын эмчилгээ нь хязгаарлагдмал үр дүнтэй байдаг нь харамсалтай явдал юм.
Тиймээс одоогоор эмчилгээг АНУ-д мөрдөн байцаах гэж үзэж байгаа тул CAR-T эсийн эмчилгээ нь зөвхөн эмнэлзүйн туршилтанд хамрагдсан өвчтөнүүдэд боломжтой байсан боловч удалгүй өөрчлөгдөж болно. CAR-T эсийн эмчилгээ нь FDA баталж, 2017-2018 он гэхэд эмнэлзүйн туршилтаас гадуур боломжтой болно.
Эмнэлзүйн хувьд хөгжиж буй зарим нэр дэвшигчийн товч жагсаалтыг дор үзүүлэв.
Novartis-ийн CTL019 (tisagenlecleucel)
CTL019 нь CD19 өвөрмөц chimeric эсрэгтөрөгчийн рецептор (CAR) дээр суурилсан Т эсийн эмчилгээ юм.
Өмнөх өгүүлбэрийг задлах замаар эхлүүлье: CD19 бол B эсүүд гэгддэг дархлааны эсүүд дэх молекул юм. Эдгээр эсүүд нь зарим төрлийн лейкоми ба лимфомын эх үүсвэр болдог.
CTL019-ийн нэг тун нь эмчилгээний сонголтоос болж дууссан судалгаанд хамрагдсан өвчтнүүдэд их хэмжээний нөхөн сэргээлт, магадгүй эдгэрэлтийг (бид мэдэхгүй) авчирсан.
Одоогийн байдлаар CTL019-ийг авч үзсэн өвчин эмгэгийг энд дурдав:
- CTL019 нь FDA Breakthrough Therapy нэртэй томуугийн B-cell лимфома (DLBCL) бүхий дахин боловсруулсан / галд тэсвэртэй насанд хүрсэн өвчтөнүүдэд эмчилгээг хийлгэсэн. (Лимфома нь ерөнхийдөө хоѐр үндсэн бүлэгт хуваагдана: Hodgkin болон Hodgkin бус) Hodgkin бус лимфомын хамгийн түгээмэл хэлбэр нь DLBCL юм.
- CTL019 нь B-эсийн цочмог лимфобластын лейкеми (ALL) бүхий залуу болон насанд хүрэгсэдтэй залуу өвчтөнд дахин боловсруулалттай, эмзэг бүлгийн өвчтөнд эмчилгээ хийлгэхийг зөвшөөрдөг.
CTL019 FDA-ийн Өвчин Судлалын Эмийн Хорооны зөвлөлөөс санал асуулга авсан (10-0) саналыг хүлээн авсан нь эцсийн эцэст амлалтаа биелүүлэхийг амлаж байна гэсэн үг юм. Novartis нь CTL019-ийг хүүхэд, залуу насанд хүрэгчдийн өвчтөнд дахин боловсруулсан болон галд тэсвэртэй B-cells ALL эмчилгээнд хэрэглэхийг зөвшөөрч байна. Leukemia нь хүүхдийн хорт хавдраар өвчлөх хамгийн түгээмэл хэлбэр бөгөөд нийт хүүхдийн хорт хавдрын 25 хувийг эзэлдэг. Б-эсийн ALL, T-cell ALL, мөн бүх төрлийн дэд төрлүүд өөрийн гэсэн төсөөлөлтэй байж болно.
CTL019 одоогоор хамгийн түрүүнд хийгдэж байгаа бөгөөд цаг тухайд нь батлуулсанаар анхны CAR-T эсийн эмчилгээг хийх боломжтой болно. CAR T эсийн эмчилгээ нь лейкеми нь стандарт эмчилгээнд хариу үйлдэл үзүүлдэггүй цөөн тооны хүүхэд, залуу насанд хүрэгчдэд зориулагдсан болно. Эдгээр өвчтөнүүд ихэвчлэн тавилан муу байдаг боловч хамгийн олон сорилтын үед дэлхий дахинд 10 өвчтөнд эмчилгээ хийлгэж байгаа өвчтөнүүдийн 83 хувь нь ангижралд орсон байна. Жилийн дараа гуравны хоёр нь ийм хэвээр үлджээ.
Эмчилгээ нь зөвхөн лейкемик B эсүүдээс гадна мөн эрүүл, үр хөврөлтэй тэмцэх олон янзын эмгэгийг устгадаг тул өвчтөнүүд тэднийг халдвараас хамгаалах эмчилгээ шаардлагатай болдог. Тэд цус багадалтын глобулиныг хэдэн сарын турш хамгаалалтын арга хэмжээ авдаг.
Хамгийн элбэг тохиолддог гаж нөлөөний нэг нь цитокин сулрах хамшинж гэж нэрлэгддэг бөгөөд энэ нь өндөр халууралт, ханиад шиг шинж тэмдгүүд үүсгэдэг бөгөөд зарим тохиолдолд эрчимт эмчилгээ дуусахад маш аюултай байдаг. Нөгөө эмзэглэл нь мэдрэлийн хордлого бөгөөд энэ нь түр зуур төөрөгдөлд хүргэх, тархины хавдар болох магадлалтай.
Өвчтөний аюулгүй байдлыг хангахын тулд Novartis ердийн бүтээгдэхүүний загварыг төлөвлөхгүй бөгөөд мансууруулах бодис нь аль болох өргөн цар хүрээг хамарсан, түргэсгэнэ. Компани нь эмчилгээг удирдахын тулд 30-35 эмнэлгийн төвийг томилно. Тэдний олонхи нь эмнэлзүйн туршилтанд оролцсон бөгөөд бүгдээрээ сургалтанд хамрагдсан байна.
Кит Фармагаар Aилабланне Ciloleucel
Калифорни муж улсын Санта Моника хотод байрладаг Kite Pharma нь CAR ба T эсийн рецепторт эсийн эмчилгээнд инженерчлэл хийдэг компани юм. Kite нь axicabtagene ciloleucel хэмээх CAR T эсийн эмчилгээг боловсруулж байгаа бөгөөд одоо АНУ-д Hodgkin-ийн лимфомат бус (NHL) эмгэггүй өвчтөнүүдийг эмчлэхэд АНУ-д тэргүүлэх ач холбогдол өгч байна. Тэвчээргүй түрэмгий NHL бүхий өвчтөнүүд зургаан сарын туршид амьд үлдэх магадлал бүхий 50 хувийн давтамжтай хүнд өвчтэй байна. Энэ нь эдгээр өвчтөнүүдэд яаралтай тусламж шаардлагатай байгааг онцлон тэмдэглэж байна.
CTL019-ийн нэгэн адил axicabtagene ciloleucel нь B-эсийн лимфома болон лейкеми эсийн гадаргуу дээр илэрхийлэгддэг эсрэгтөрөгч CD19-ийг тогтооно. Өвчтөний Т эсүүд нь эсрэгтөрөгч CD19-ийг сонгохын тулд chimeric antigen-ийн рецепторт (CAR) илэрхийлэхээр бүтээгдсэн.
Мансууруулах бодисын боловсруулалт, батлах үйл явцын хувьд axicabtagene ciloleucel нь CT-ийнхтэй ижил төстэй бөгөөд B-эсийн гаралтай хавдартай холбоотой байдаг боловч Б эс ALL нь клиник хөгжлийнх нь нэг хэсэг биш юм шиг харагдаж байна Энэ үед.
Энд өвчний голомтыг үүсгэдэг өвчин эмгэг юм:
- Axicabtagene ciloleucel нь АНУ-ын FDA ба Priority Medicines (PRIME) зохицуулах дэмжлэгээр уушгины том B-эсийн лимфома (DLBCL), уутанцрын лимфома (TFL), үндсэн B-эсийн лимфома (PMBCL) ЕХБ-ны ДЛБК.
FDA-ийн тусламжтайгаар Breakthrough Therapy эмчилгээний үр дүнг ZUMA-1-ийн 2-р шатны туршилтын өгөгдөлд тулгуурласан бөгөөд энэ нь 82% -ийн (a <0.0001) ацазабетген килолюцелийг нэг дуслаар хийсний дараа бодитой хариу урвал (ORR) -ийн анхан шатны төгсгөлийг үзүүлсэн. 8.7 сарын туршид дунджаар өвчтөнүүдийн 44 хувь нь байнгын хариу үйлдэл үзүүлж байсан ба үүнд бүрэн хариулт өгсөн өвчтөнүүдийн 39 хувь нь байв.
Нийтлэг сөрөг үйл явдал нь халдвартай тэмцэх эрүүл цоорхойг бууруулж, цусны эргэлтэнд тусалдаг. CTL019-ийн нэгэн адил хамгийн түгээмэл гаж нөлөөний нэг нь цитокин сулрах хамшинж гэж нэрлэдэг бөгөөд энэ нь өндөр халууралт ба ханиадтай шинж тэмдгүүдийг үүсгэдэг бөгөөд зарим тохиолдолд эрчимт эмчилгээ дуусахад маш аюултай байдаг. Этефалпати нь түр зуур төөрөлдөх, тархины хавдар үүсгэх аюултай. Өвчний хөгжил дэвшлийн улмаас бус, бүртгэгдсэн шүүх хурлын үеэр гурван нас барсан байна. Үүнээс хоёр үйл явдал нь axicabtagene ciloleucel-тай холбоотой гэж тооцогддог. Дахин хэлэхэд, эдгээр эмийн клиник хөгжил нь болгоомжтой байх ёстой.
Bellicum Pharmaceuticals компаний GoCAR-T, Хатуу хавдрын эмч нар
Хьюстон, Техаст байрладаг "Bellicum Pharmaceuticals, Inc." компани нь BPX-601 (BPC-601), BPX-701 (өндөр үр дүнг сайжруулах зорилгоор iMC-ийн идэвхжүүлэлтийн шилжүүлэгчтэй боловсруулсан хатуу хавдрын хувьд BPX-601) - CaspianCIDe аюулгүй байдлын шилжүүлэгчтэй, фаз нь 1-р шатанд боловсруулсан хатуу хавдрын хувьд TCR нэр дэвшигч.
Тэгэхээр энэ бүхэн юу гэсэн үг вэ? Үнэндээ энэ бүлэг CAR T-эсийн технологийг боловсронгуй болгохоор ажиллаж байгаа бөгөөд ингэснээр эмч T-эсийн хариултанд илүү хяналт тавих боломжтой болно. GoCAR-T эсүүд нь зөвхөн хорт хавдрын эсүүд болон rimiducid гэж нэрлэгддэг агент дээр ил гарсны дараа бүрэн идэвхжсэн байх ёстой. Тиймээс, эмч нь rimiducid-ийн хуваарийг тохируулах замаар CAR-T эсүүдийг идэвхжүүлэх түвшинд хяналт тавих боломжтой боловч эсийн хоролт нь хавдрын хамааралтай хэвээр байна.
Бусад нэр дэвшигчид
Juno бол одоо CDC-ийг зорилтот CAR-T эсийн бүтээгдэхүүн JCAR017 дээр төвлөрүүлдэг компани юм. Juno 2018 оны эхээр NHL-г зах зээл дээр JCAR017 авахаар хайж байна. Компани нь эдгээр хүчин чармайлтад Celgene-тэй хамтран ажилладаг.
ZIOPHARM Oncology нь CD19 өвөрмөц бүтээгдхүүнтэй бөгөөд CD33-specific CAR T-эсэд эмчилгээ хийлгэсэн байдаг. NantKwest бол байгалийн хорт хавдар (NK) эсийг хорт хавдар, халдварт өвчин, үрэвсэлт өвчнийг эмчлэхэд чиглэсэн дархлаа эмчилгээ хийдэг компани юм.
NK эсийн суурилсан платформ нь идэвхжүүлсэн NK эсүүд (aNK) -аар шууд дамжуулж үхлийн эсийг хорт хавдрын эсрэг эсийн үхэлд хүргэх зорилготой юм. эсрэг тэсвэрт холбоогоор дамжуулж алан хядах үйл ажиллагаа явуулах, устгах зорилготой идэвхтэй аллага зэргийг ашиглана.
Үг нь
CAR-T эсийн эмчилгээний эхний үр дүн зарим талаар урьд өмнө хэзээ ч ийм сонголт байгаагүй өвчтөнүүдийн бүлгүүдэд шинэ эмчилгээг санал болгодог. Гэсэн хэдий ч алдаа дутагдалтай байсан бөгөөд эдгээр эмчилгээг аль болох бага хоруу чанартайгаар аль болох үр дүнтэй болгодог.
Судлаачдын үзэж байгаагаар эдгээр эмчилгээнд хэрэглэдэг дархлалын хариу урвалын талаар илүү ихийг мэдэж, зорилтот бүлгийн хорт хавдрын нөлөөлөл нь эрсдэл, үр өгөөжийн талаархи тодорхой дүр зураг гарч ирдэг.
Эх сурвалж:
Ван М, Инь Б, Ван HY, Ван RF. T-эсэд суурилсан хавдрын дархлаа эмчилгээний өнөөгийн байдал. Immunotherapy . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Бохын VG, Аргонтолис, Wertheim G, бусад. CD-тэй CAR CAR эсийн эмчилгээнд хариу үйлдэл хийдэг хүмүүст урт удаан амьдардаг плазмын эсүүд болон хүний биед тэсвэртэй байдал үүсдэг. Цус. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite АНУ-ын Хүнс, Эдийн засгийн асуудал хариуцсан захирал Axicabtagene Ciloleucel-ийн тэргүүлэх тоймыг хүлээн авдаг. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 2017 оны долдугаар сард нэвтэрсэн.
> Morris EC, Stauss HJ. Т эсийн рецепторын генийн эмчилгээг гематологийн хорт хавдрын эсрэг оновчтой болгох. Цус . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. ХДХВ-тэй зорилтот CAR T-cell therapeutics гематологийн хорт хавдрыг эмчлэх: эмнэлзүйн үр дүнг өнөөг хүртэл тайлбарлах. Цус . 2016; 127 (26): 3312-3320.