Уушигны хавдрын EML4-ALK болон Кризотинигийн үүрэг роль
Хэрэв таны эмч танд ALK дахин зохицуулалт хийдэг эсвэл ALK-уушигны уушигны хавдартай гэж хэлсэн бол орчуулагчгүйгээр гадаад хэлээр ярьдаг улс орон шиг байна. ALK яг юу вэ, ALK дахин тохируулах нь хэр зэрэг түгээмэл вэ, ALK-эерэг уушигны хавдартай хүмүүс хэрхэн эмчилдэг вэ?
ALK мутацийн тодорхойлолт
ALK дахин тохируулах нь уушгины хорт хавдрын эс гэх мэт хорт хавдрын эсүүдэд тохиолдож болох генийн хэвийн бус байдал юм.
Түргэн тоймлосноор генүүд нь бидний нүдний ДНХ-ийн хромосомын хэсгүүд бөгөөд бидний нүдний өнгө, үсний өнгийг дүрсэлдэг. Эдгээр нь бас бие махбодоо зөв ажиллуулах, эсвэл эсийг хуваах, өсгөхөд хүргэдэг процессуудыг ажиллуулдаг протейнүүдийн код юм.
Хавдар эс нь хэд хэдэн генийн мутаци болох генийн өөрчлөлттэй хавсарсан эсүүд юм. Хүмүүсийн нэгэн адил хорт хавдар бүр өөр өөр бөгөөд өөр өөр мутаци, генетикийн өөрчлөлтийг агуулдаг. Эдгээр мутацийн ген нь хэвийн бус уурагуудын хувьд кодын хувирал болдог бөгөөд хорт хавдрын өсөлтийг жолоодох зэрэг хэвийн бус үүрэг гүйцэтгэдэг.
ALK-ийн мутац нь ALK (анапластин лимфома kinase) генийн мутаци юм. Үүнээс илүү үнэн зөв байхын тулд энэ мутаци нь ALK болон EML4 гэгддэг 2 генийг (echinoderm microtubule-associated protein 4.) Энэ хэвийн бус ген (fusion ген) нь tyrosine kinase гэж нэрлэгддэг хэвийн бус уургийн код (өөр өөр төрлийн тирозин kinase)
Tyrosine kinases нь химийн элементүүд болох протейн (ферментүүд) бөгөөд эсийн өсөлтийн төвд дохиог илгээдэг. Тиршин kinase нь "өдөөх" буюу хорт хавдрын өсөлтийг тодорхойлдог (EML4-ALK хайлуур генийн мутацийг "жолоочийн мутаци" гэж нэрлэдэг)
Энэ олдворын сэтгэл хөдлөлийн зарим нь одоо хорт хавдруудаас тиросин киназа дарангуйлагчид, харшлын туминин киназа (энэ тохиолдолд холимог уураг EML4-ALK) хориглож, хорт хавдрын өсөлтийг хориглодог. хуваах. Хорт хавдрын "дээрээс" шилжихийг хянах замаар эдгээр эмүүд нь ALK мутаци бүхий хорт хавдартай хүмүүсийн зарим нь сайжирсан байна.
Зарим хүмүүс EGFR мутаци гэж нэрлэгддэг жижиг уушгины хорт хавдар бүхий зарим хүмүүст өөр өөр мутацийг мэддэг. Энэ мутаци нь хэвийн tyrosine kinase уураг үүсгэдэг ба EGFR tyrosine kinase-ийн хориглогч Таркева (erlotinib) нь энэ мутацид эерэг нөлөө бүхий уушгины хорт хавдар бүхий олон хүмүүсийн амьдралыг өргөжүүлсэн.
Дараагийн өгүүллүүд хорт хавдрын эсүүд дэх мутацийн үүргийн талаар ярилцах болно.
ALK-эерэг уушигны хавдар гэж юу вэ?
ALK эерэг уушгины хорт хавдар гэдэг нь ALK мутаци (EML4-ALK хайлуулах ген) эерэг шинж илэрдэг хүмүүст хэлдэг. Энэ мутаци нь жижиг бус уушигны хорт хавдартай хүмүүсийн 3-5 хувьтай байдаг. Энэ нь эхний ээлжинд цөөн тоотой мэт санагдаж болох ч АНУ-д жилд уушгины хорт хавдар оношлогдсон олон тооны хүмүүс (2017 он гэхэд 200,000 гаруй байх магадлалтай) энэ тоо нь үнэндээ том юм.
Зөвхөн уушгины хорт хавдрын талаар нэмэлт мэдээлэл авах уу?
Энэ EML4-ALK хайлуулах ген нь neuroblastoma болон анапласт том эсийн лимфома бүхий зарим хүмүүст илэрдэг.
Хавдартай хүмүүст мутацийг тодруулах нь
Анхааруулга, чухал ач холбогдолтой асуудал бол EML4-ALK хайлуулах ген нь хөхний хорт хавдартай зарим хүмүүст BRCA1 болон BRCA2 мутаци зэрэг удамшлын мутаци биш юм. EML4 нь уушигны хорт хавдартай хүмүүст эерэг байдаг -ALK хайлуулах ген нь энэ мутацитай эсүүдээр төрөөгүй бөгөөд эцэг эхээсээ энэ мутаци үүсэх сонирхолыг өвлөн авсангүй. Үүний оронд энэ нь хорт хавдрын хөгжлийн нэг хэсэг болох хорт хавдрын эсүүдэд хөгждөг мутаци юм.
Оношлогоо
ALK мутаци нь хавдрын дээжийн молекулын тодорхойлолтоор оношлогддог. Энэ сорилыг хийх нь уушигны биопси , уушигны хорт хавдрын мэс заслаас хангалттай хэмжээний эд эсийг олж авах нь чухал юм. Судлаачид генетикийн сорил хийхийн өмнө ALK мутаци хийдэг эсэхийг тодорхойлох арга замыг хайж олох эсвэл генетикийн сорилыг орлож болох эсэхийг тодорхойлох арга замыг хайж байгаа болно. ALK мутаци байж болох хэд хэдэн зүйл байж болно:
- Цус бүлэгнэл - CEA (carcinoembryonic antigen) хэмээх тест нь ALK мутацитай хүмүүст сөрөг байдаг.
- Радио судлал - Нэг судалгаагаар ALK-ийн эерэг хавдрууд нь хатуу, харагдахуйц газар шилний төрхгүй байсан. Үүний эсрэгээр, мутацигүй хүмүүсийн 50 хувь нь шилэн аяганаас цацраг судлах судалгаа хийсэн байна.
Гэхдээ энэ үед молекулын шинж чанар (генетикийн сорил) нь хамгийн сайн шалгуур хэвээр үлдэж, тусламж үйлчилгээний стандарт юм.
ALK-ийн мутацитай байж болох уу?
Уушигны хорт хавдарт байрлах мутаци нь уушгины хорт хавдрын төрлөөс хамаарч өөр өөр байдаг. EML4-ALK хайлалтын ген нь уушгины аденокарцинома гэж нэрлэгддэг жижиг бус уушигны хавдрын хэлбэрийн хүмүүст хамгийн түгээмэл тохиолддог . Энэ нь ховор тохиолдолд ALK нь хавтгай хучуур эд эсийн уушигны (жижиг бус уушгины хорт хавдрын өөр нэг төрөл) болон жижиг эсийн уушгины хорт хавдартай хүмүүст илэрчээ .
ALK хайлуулах гентэй байх магадлалтай зарим хүмүүс бас байдаг. Үүнд залуу өвчтөн, тамхи татдаггүй, тамхи татдаггүй хүмүүс, Зүүн Азийн үндэстэн ястан зэрэг багтана. Сүүлийн үеийн судалгаагаар 40-өөс доош насныхан EML4-ALK хайлуур жон генийн эерэг үр дүнг шинжилж үзэхэд бараг 50% (уушигны хорт хавдартай бүх насны хүмүүст 3-5%
ALK-ийн мутаци (Товчлол) -ийг хэн шалгах вэ?
ALK-ийн мутацийг хэн туршиж шалгах талаар удирдамж боловсруулах хэд хэдэн байгууллагууд хамтарч ажилладаг. Дэвшилтэт шат ахин аденокарцином бүхий бүх өвчтөнүүд нь хүйс, тамхи татах түүх, бусад эрсдэлт хүчин зүйл, арьсны өнгөөр ялгаварлан гадуурхалтаас үл хамааран ALK болон EGFR мутацийн аль алиных нь туршлагыг туршиж үзэх ёстой гэсэн зөвшилцөлд хүрсэн байна.
Нэг хязгаарлалт нь зарим хавдар нь уушгины хорт хавдрын янз бүрийн хэлбэр байж болох газар юм. Жишээлбэл, биопсийн нэг хэсгийн эд нь adenocarcinoma шиг харагддаг ба биопсийн дээжийн эд нь жижиг эсийн уушигны хорт хавдар шиг харагдаж болно.
Эдгээр удирдамжид эмч нар зарим онцгой тохиолдол байдаг. Жишээлбэл, уушигны хорт хавдар нь аденокарцинома биш байсан ч тамхи татдаггүй хүний хувьд сорилыг санал болгож болно. Эдгээр удирдамжууд нь эдгээр мутациудын талаар илүү их зүйлийг мэдэж болох бөгөөд бусад мутацийг илрүүлж, дараагийн эмчилгээг боловсруулсан болно.
ALK нь уушигны уушигны үрэвсэл хэрхэн эмчилдэг вэ?
Хэдийгээр 2007 онд уушгины хорт хавдрын ALK өөрчлөлтийг 2007 онд илрүүлсэн боловч энэхүү мутацитай (мөн уушигны уушигны хорт хавдартай байсан) эмчилгээнд (одоо дөрвөн) FDA баталсан байдаг. Энэхүү FDA-ийн батламжийг дахин сэргээж эхэлснээс хойш 4 жилийн дараа уушгины хорт хавдрын эмчилгээний үр дүнд сүүлийн хэдэн арван жилд ихээхэн хэмжээний амьд үлдэж чадаагүй байна.
Эхний эмчилгээг зөвшөөрсөн эхний эмийн талаар ярьж, дараа нь ALK-ийн дахин тохируулгатай хүмүүст одоо батлагдсан нэмэлт эм
Энэ нь хэрхэн ажилладаг вэ? Эмчилгээ - Xалори (кризотиниб) нь tyrosine kinase-ийн дарангуйлагч юм. Энэ тохиолдолд Xalkori уушигны хорт хавдрын эсийн гадаргуу дээр түрхэцийн киназа рецепторт холбогддог бөгөөд хэвийн бус ALK уурагыг дарангуйлдаг. Үүнийг хялбар ойлгох нь Tyrosine kinase рецепторийг түгжигч гэж үзэх, тиросин киназа уураг (генийн хэвийн бус генээр үүсгэгдсэн) гэж бодоход оршино. ALK мутацитай хүмүүс нь хэвийн бус түлхүүртэй байдаг. Түлхүүр нь "Оруулсан" дохионуудыг өсөлтийн төв рүү илгээж, эсийн хуваагдалгүйгээр зогсдог. Xalkori гэх мэт эмүүд цоожны нүхийг блоклосноор таны урд хаалган дээрх түлхүүрийг бетоноор дүүргэсэнтэй төстэй. Гол (хэвийн бус уураг) түгжээнд орох боломжгүй (хүлээн авагчтай холбох) эсийг хуваах, эсгэхийн тулд хяналтын станцад хүрч чадахгүй, эсийн хуваагдал (хавдрын өсөлт) зогсох болно.
Энэ нь хэр сайн ажилладаг вэ? Судалгаанаас үзэхэд Xalkori-тай эмчилгээ нь 7-10 сарын турш тасралтгүй үргэлжлэх явцыг илрүүлжээ. Мансууруулах бодисын 50-60% -ийн хариу урвал бараг байдаг. Энэ нь ялангуяа зарим төрлийн хорт хавдрын эмчилгээнүүдтэй харьцуулахад тийм ч гайхалтай зүйл биш байж болох ч эдгээр судалгаанд хамрагдсан хүмүүс өмнөх хими эмчилгээ хийлгэж чадаагүй, эмчилгээгээ үргэлжлүүлэн хийснээр уламжлалт хими эмчилгээний үр дүнг ойролцоогоор 10% 3 сар орчим үргэлжилнэ.
Xalkori-тай харьцуулахад стандарт хими эмчилгээтэй харьцуулахад илүү сайн байдаг ч Xalkori нийт амьд үлдэх байдлыг нэмэгдүүлдэг гэсэн судалгаа байхгүй байна. Гэсэн хэдий ч амьд үлдэх нь чухал бөгөөд амьдралын чанар чухал ач холбогдолтой юм. Хорт хавдрын явцыг удаашруулах нь хорт хавдартай холбоотой шинж тэмдгүүдийг багасгадаг бөгөөд үнэндээ Xalkori-тай өвчтөнд уушгины хорт хавдраар өвчилсөн ( амьсгал давчдах , цээж өвдөх, ядрах зэрэг шинж тэмдэг илэрч байсан) цөөн шинж тэмдэг илэрч байв. Энэ судалгааг нарийвчлан үнэлэх эсэх нь тодорхойгүй байна Энэ судалгаанд хамрагдсан хїмїїсийн эсэн мэнд бойжилт єсєх магадлал єндєр байгаа тул бусад эмчилгээг ашиглах боломжтой болно. Ихэнх хүмүүс химийн эмчилгээг зогсоож, кризотинибид шилжиж байсан.
Xalkori батлагдсанаас хойш ALK-эерэг уушигны хорт хавдрын эмчилгээнд бусад эмүүдийг зөвшөөрсөн. Үүнд:
- Зибадиа (ceritinib)
- Aлицинб (alencensa)
Үүнээс гадна, ALK-эерэг уушигны хорт хавдрыг эмчлэх шинэ эмийг Alunbrig (brigatnib) 2017 оны 4-р сарын 28-нд батлав.
Одоогийн байдлаар alectinib нь кризинибиберээс илүү удаан үргэлжилсэн чөлөөт амьдардаг гэж үздэг (25.7 сартайгаас 10.4 сартай), гаж нөлөө багатай гэж үздэг. Энэ эмийн аль эмийн аль нь танд хамгийн сайн тохирохыг мэдэхийн тулд таны сэтгэл судлаачтай ярилцах нь чухал юм.
Тирроинин киназа дарангуйлагчид нь уушигны хорт хавдрыг эдгээж чадахгүй гэдгийг анхаарах нь чухал юм. Харин чихрийн шижин өвчнийг хянахад эм ууж байгаа ч хавдар нь "хяналтанд байдаг" гэсэн үг юм. Ирээдүйд уушгины хорт хавдар, тодорхой төрлийн мутацтай зарим төрлийн уушгинд чихрийн шижин зэрэг архаг өвчнүүдийг эмчлэх нь зүйтэй.
Эсэргүүцэл
Харамсалтай нь, хүн амын талаас илүү хувь нь эмчилгээнд сайн хариу үйлдэл үзүүлдэг ч эсэргүүцэл бараг үргэлж хөгждөг ба эм нь үр дүнгээ алддаг. Эсэргүүцлийг хөгжүүлж буй хүмүүст зориулсан сонголтууд байдаг. Aликинб нь 2013 онд цирмотинб-д уушигны уушигны хорт хавдрын эсрэг ALK-эерэг уушигны хүмүүст нээлт хийжээ. 2014 оны 3-р сард өөр эмчилгээ - Zykadia (ceritinib) - FDA-ийн нээлт эмчилгээ хийлгэсэн. Зякадийн хариу арга хэмжээ нь Xalkori-тай адилхан байсан. Үүний зэрэгцээ - Xalkori-д эсэргүүцэлтэй тулгараад байсан олон хүн Зякад хариу ирэв. Шинэ эмийг эсэргүүцэх чадвартай хүмүүст зориулж эмнэлзүйн туршилтаар судалж байна. Зарим судлаачид ирээдүйн өвчтөнүүд эдгээр эмүүдийг эсэргүүцэх чадвартай болгодог гэж үздэг.
Түүнээс гадна хавдрууд нь цаг хугацааны явцад шинэ мутацийг бий болгодог. Заримдаа хавдар нь EGFR-ийн мутацийн анхны эерэг биш байсан ч эмчилгээний өөр мутаци (EGFR гэх мэт) эмчилгээг хийж болно. Ойрын ирээдүйд уушгины хорт хавдрыг эмчлэх боломжтой болно. Энэ нь наад зах нь архаг өвчинг эмчлэхтэй адил юм.
Ямар эм хамгийн тохиромжтой вэ?
Клиникийн туршилт одоогоор хэрэгжиж байгаа бөгөөд одоо байгаа 4 эмийн аль нь хамгийн сайн ажилладаг талаар илүү ихийг мэдэхийг хичээж байна. Шинэ мансууруулах бодис (ALK аргуудыг хоёуланг нь сайжруулах болон бусад мутацитай хамт) тархи руу үсэрхийлэх эмүүд илүү сайн эмчлэх боломжтой болохыг нотолж байна. Цус-тархины саадтай холбоотойгоор олон тооны хорт бодисууд (үүнд хими эмчилгээ болон зорилтот эмчилгээ) тархи руу орохоос сэргийлсэн хэд хэдэн нарийн ширхэгтэй нэхмэл капилляр байдаг тул уушгины хорт хавдрыг эмчлэхэд бэлэн байгаа ихэнх эм тархины эсрэг үр дүнтэй байдаггүй Металлууд. Тархи цөөн тооны хүмүүст тархины туяа эмчилгээ (SBRT) буюу кибер хутгаар хэрэглэдэг хүмүүст эдгээрийг эмчлэх сонголтыг санал болговол ирээдүйд бидэнд эдгээр эмүүдийг илүү сайн эмчлэх болно.
Витамин Е-ийн тухай сэрэмжлүүлэг
Бид хавдрыг эмчлэхдээ хавдрын эмчилгээ хийлгэж байхдаа хүмүүст байнга анхаарал тавих хэрэгтэй байдаг бөгөөд энэ нь кризотини (магадгүй бусад зорилтот эмчилгээ) чухал ач холбогдолтой юм. 2018 онд Е-витамин Е гэж нэрлэгддэг бүрэлдэхүүн хэсэг нь кризотини эмчилгээнд ихээхэн саад учруулж болохыг тогтоосон. Витамин Е (эсвэл энэ хэсгийн бүрдэл хэсэг) нь кризотинигийн үйл ажиллагааг сулруулж, кризотиниб-ийн улмаас хорт хавдрын эсийн үхлийг саатуулжээ. Беттертероль зэрэг бусад витамин Е-ийн бүрэлдэхүүн хэсэг биш харин булчингийн хувьд үнэн байдаг. Ихэнх витамин Е болон витамин Е агуулдаг витамины бусад нэмэлтүүд нь ихэвчлэн тэргүүлэгч бүрэлдэхүүн хэсэг болох токарферольтой байдаг.
Эмчилгээний талаас үзүүлэх нөлөө
Хорт хавдрын олон эмчилгээний нэгэн адил Xalkori зэрэг эмүүд гаж нөлөөтэй байдаг. Эдгээрийн ихэнх нь уламжлалт хими эмчилгээний үед хүмүүст илүү мэдрэмжтэй байдаг. Xalkori-д тохиолддог хамгийн түгээмэл шинж тэмдэг нь харааны бэрхшээл, суулгалт, дотор муухайрах, амьсгал давчдах, элэгний үйл ажиллагааны хэвийн бус шинж тэмдгүүд багтана. Гэсэн хэдий ч ховор тохиолдох гаж нөлөөний нөлөө нь уушгины завсрын уушгины өвчний хөгжил юм.
Ирээдүй
ALK хайлуулах ген нь уушгины хорт хавдрын эсүүдэд байдаг олон мутаци юм. Энэ нь илүү сайн ойлгогдож байгаа тул шинэ зорилтот эмчилгээ нь зөвхөн эсэргүүцлийг даван туулахад төдийгүй бусад эмгэг (жолоочийн мутаци) -ийг хорт хавдрын эсүүдэд чиглүүлэх болно гэж найдаж байна. Криотинбибын хувьд, мансууруулах бодис ALK хайлуулах ген байхгүй бол бусад хүмүүст тирошин kinase ген ( ROS1 rearrangement гэх мэт) хэвийн бус байдлаар хүмүүст тусалдаг гэж үздэг.
Төгсгөлийн тайлбар
Уушигны мутац зэрэг эмийг хэрэглэхийн тулд уушгины хорт хавдартай хүмүүсийг мутацийг туршиж үзэх хэрэгтэй. Хэдийгээр удирдамжийг дэвшилтэт adenocarcinoma бүхий хүн бүрт туршиж үзэхийг зөвлөж байгаа хэдий ч энэ технологийг ашиглах нь нэмэгдэж байгаа тул тестийг хэзээ ч санал болгож чадахгүй олон хүмүүс байна.
Энэ талаар хэд хэдэн шалтгаан бий. Нэг нь энэ бол маш хурдан өөрчлөгдөж буй анагаах ухааны салбар бөгөөд эмч бүр шинэ дүгнэлт гаргах боломжгүй. Асуулт асуух. Бага зэрэг судалгаа хийх (эсвэл найз эсвэл хайртай хүн хавдараа судлаарай.) Хорт хавдрын төвд хоёрдогч бодитой хандах нь уушигны хорт хавдартай өвчтөнүүдийн их хэмжээний хэсгийг үздэг.
- Уушгины хавдрын эмчилгээний төвийг хэрхэн сонгох вэ
- Уушигны хорт хавдраар шинээр оношлогдсон анхны алхамууд
- Хорт хавдартай хэрхэн өөрийгөө өмөөрөх вэ?
Өөр нэг асуудал бол зардал юм. Хорт хавдрын эсийн хэвийн бус эмгэгийг эмчилдэг шинэ эмүүд нь үнийн огцом өсөлттэй ирдэг. Гэхдээ сонголтууд байгаа. Даатгалд хамрагдаагүй хүмүүст туслах боломжтой засгийн газар болон хувийн хөтөлбөрүүд байдаг. Даатгалтай хүмүүст төлбөрийн тусламжийн хөтөлбөрүүд зардлыг нөхөхөд тусалж болно. Зарим тохиолдолд эм үйлдвэрлэгч нь эмийг эмийн зардлыг бууруулж болно. Мөн эмнэлзүйн туршилт , эмчилгээ, оффисын ажилтнуудад ихэвчлэн өртөг зардалтай байдаг.
Эцэст нь тэмдэглэснээр та анагаах ухааны багаас хэр их суралцаж байгаагаас үл хамааран тэнд байсан хүмүүсээс сонсож, хүлээн авах магадлалыг хүлээж авдаггүй. Уушигны хорт хавдартай хүмүүст туслах бүлгүүдийг шалгаад өөр хэн нэгэн ALK мутацитай эсэхийг асуу. LUNGevity зэрэг зарим байгууллага нь тохирох үйлчилгээтэй (LUNGevity LifeLine) хавдрын ижил төрөл, үе шаттай уушгины хорт хавдартай хүнтэй таарч тохирох үйлчилгээтэй байдаг.
Эх сурвалж:
> Хорт хавдрын судалгааны Америкийн холбоо. Шинээр илрүүлэх нь оновчтой уушгины хорт хавдрыг эмчлэх стратегийг оновчтой болгох үүд хаалгыг нээж өгсөн. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. ALK-эерэг бус жижиг эсийн уушигны хавдрын эмчилгээ. Патологи ба лабораторийн анагаах ухаан . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Ген нь Уушигны цэвэр squamous карциномид орсон байна. Цээжний өвчин судлалын сэтгүүл . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. ALK гентэй өвчтөнд кризотинибид дасал үүсэх механизм нь жижиг бус уушигны хорт хавдарыг өөрчилсөн. Клиникийн хавдрын судалгаа . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Уушгины adenocarcinomas-ийн молекулын генетик тест: эмнэлзүйд хамааралтай мутаци болон шилжүүлэн суулгах практик аргачлал. Клиникийн эмгэг судлалын сэтгүүл . 2013 оны 6-р сарын 25. (Хэвлүүлэхээс өмнөх Epub).
> Forde, P., болон C. Rudin нар. Криотинбиб нь жижиг бус эсийн уушигны хорт хавдрын эмчилгээнд. Эмийн эмчилгээний мэргэжилтэн . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Уушигны хавдар, Хувь Хүнд эмчилгээ: Ирээдүйн эх үүсвэр? . National Cancer Institute-ийн сэтгүүл . 2010. 102 (10): 672-675.
> Катаяма, Р. нар. ALK-ийн аргаар авсан криоотинбитын эсэргүүцлийн механизм-уушгины архаг хорт хавдартай. Шинжлэх ухааны орчуулгын анагаах ухаан . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Катаяма, Р. нар. Хоёр шинэлэг ALK мутаци нь ALK дарангуйлагч Alectinib-д дараагийн үеийн үүсгэсэн тэсвэрлэх чадварыг зуучилдаг. Клиникийн хавдрын судалгаа . 2014 оны 9-р сарын 16-ныг зарлав.
> Ким, С.С. Генийн өөрчлөлтийн генетик чанар нь ALK-ийн аргаар уушгины хорт хавдрын үед авсан кризотини эсэргүүцэлтэй холбоотой. Цээжний өвчин судлалын сэтгүүл . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. EGFR болон ALK Tyrosine-ийн өвчтөнүүдийг сонгох Молекулын сорилтын удирдамж: Америкийн эмгэг судлаачдын коллеж, Олон улсын уушгины хорт хавдрын судалгаа, Молекулын эмгэг судлалын холбооноос гаргасан удирдамж. Молекулын оношлогооны сэтгүүл . 2013. 15 (4): 415-53.
> Наашима, О. нар. Уушигны хорт хавдартай залуу өвчтөнд генийн гаж нөлөөг ихэсдэг. Цээжний өвчний сэтгүүл . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ою, С.С. Кризотинб нь ALK-ийг эмчлэхэд зориулагдсан жижигхэн эсийн уушгины хорт хавдрыг эмчлэхэд зориулагдсан. Онкологич . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., M. Krzakowski нар. Кризитинб нь жижиг бус эсийн уушигны хавдрын эмчилгээнд. Орчин үеийн хавдар (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Рэн, С.С. Эмэгтэйч дийн тамхи татдаг эмэгтэйчїїдийн уушгины мутациас шалтгаалж уушигны adenocarcinomaтэй Азийн євчтєнїїд. Биохими ба биофизологи эс . 2012. 64 (2): 155-60.
> Шоу, А.А. Криотинбиб ба Клизо эмчилгээг Advanced ALK-эерэг уушгины хавдар. The New England Medical Journal сэтгүүл . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Колорадо мужийн их сургуулийн Хавдар судлалын төв. ALK-уушигны уушигны хорт хавдар нь кризотини эсэргүүцэл үүсгэдэг - одоо юу вэ? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Кидокоро, Т., Таго, К. нар. Е витамины гол бүрэлдэхүүн хэсэг болох а-Токоплер нь EML4-ALK-ийн хувирсан кризотини эсийн эсрэг хавдрын үйл ажиллагааг дарангуйлдаг. Европын эмийн сэтгүүл . 2018 оны 11-р сарын 11. (Хэвлэмэл хэвлэгдэхээс өмнөх Epub).